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华人科学家发现肿瘤免疫逃逸新通路

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1999-2002年,陈列平教授的实验室发现了具有抑制肿瘤免疫反应功能的PD-1/PD-L1通路,并首次开发出用于癌症免疫治疗的抗PD-L1/PD-1抗体。PD-1/PD-L1已成为许多恶性肿瘤的治疗靶点,全球开展的临床试验已逾千例,并已被批准用于一些癌症的治疗,如非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、转移性皮肤鳞状细胞癌、转移性黑色素瘤 和Merkel细胞癌等。截至2018年底,FDA及NMPA共批准了8款 PD-1/PD-L1 单抗药物。

2018年12月21日,美国耶鲁大学免疫生物学系华人科学家陈列平教授团队在国际顶尖杂志Cell上在线发表了题为“Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3”的研究论文,该研究发现肿瘤免疫逃逸新通路:LAG-3-FGL1通路。
淋巴细胞活化基因3(Lymphocyte-activation gene 3, LAG-3),作为一种可传递抑制性信号的免疫检查点受体,在肿瘤免疫逃逸中发挥了重要的作用;但其发挥免疫抑制功能的配体仍不清楚,该团队通过Genome-scale receptor array 技术筛选了LAG-3的结合蛋白,最终发现纤维介素蛋白1(Fibrinogen-like protein 1, FGL1)是LAG-3的一个主要结合蛋白。通过阻断LAG-3-FGL1通路可提高机体对肿瘤的免疫与清除,与抗PD-1治疗起到协同作用。
该成果将有助于开启肿瘤免疫治疗新纪元,作为新的潜在治疗靶点,为肿瘤的免疫治疗提供新的契机。

迄今为止,“谈癌色变”依旧是常态。大多数恶性肿瘤患者在确诊时已处于晚期,失去了手术机会,而肿瘤免疫逃逸的恶果始终难以遏制,导致肿瘤对许多传统疗法不敏感,预后不佳,因此,在很多人眼中“患癌”就是接到了“阎王令”。近几年来,免疫治疗因其可大力阻断肿瘤免疫逃逸而成为恶性肿瘤治疗的“杀手锏”,其中PD1/PDL-1抗体疗法更是广受好评。近日,美国耶鲁大学的华人科学家陈列平教授团队又发现了一条全新肿瘤免疫逃逸通路!并确定了未来免疫治疗的新靶标!相关结果发表于著名学术期刊《Nature Medicine》上。

著名华人科学家陈列平教授领导的团队发现,肿瘤能通过一条全新的通路抑制免疫系统,完成免疫逃逸。肿瘤偷偷踩住了免疫系统另一个刹车,而这种现象在多种癌症中都存在。

表1. 至2018年底,经批准的PD-1/PD-L1药物

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这个发现或许可以解释现有免疫疗法在很多患者中无法发挥作用的原因。更重要的是,对于肿瘤新型免疫逃脱机制的解析,将帮助我们攻克更多类型的癌症,使越来越多更多的患者受益!这项成果发表在国际顶级学术期刊《细胞》上。

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肿瘤治疗难点——免疫逃逸

在肿瘤免疫领域深耕数十年,陈教授深知免疫治疗还存在很多问题没有解决。

程序性死亡受体-1,是表达于成熟T细胞表面的一种重要免疫抑制跨膜蛋白。其在耐受性T细胞亚型、T滤泡调节性细胞等细胞中同样有表达。PD-1是一种诱导表达蛋白,抗原持续存在时,T细胞活化,PD-1表达水平高。当PD-1与PD-L1结合后,PD-1的免疫受体酪氨酸转换基序结构域中的酪氨酸发生磷酸化,进而引起下游Syk和PI3K蛋白激酶去磷酸化,抑制下游AKT、ERK等通路的活化,最终抑制T细胞活化所需基因的转录、翻译,使T细胞处于低反应状态,促进肿瘤生长。

我们知道,机体免疫系统具有免疫监视功能,正常情况下,当体内出现恶变细胞时,免疫系统能够识别并通过免疫机制特异地清除这些“非己”细胞,抵御肿瘤的发生发展。而当恶变细胞在某些情况下通过多种机制逃避机体的免疫监视时,就会在体内迅速增殖,形成肿瘤。这些机制中最为引人注意的就是PD-1/PD-L1通路。

只有25%-30%的肿瘤采用PD-1/PD-L1通路来抑制免疫反应,而其他肿瘤用了另外的分子通路或机理来逃脱免疫反应的攻击,对于这些机理我们知之甚少。陈列平教授说道。

我们知道,在T细胞表面存在着许多受体,共同调控T细胞的激活或抑制,以促进或减弱对癌细胞的破坏。这些年,PD-1发挥作用的机理及其药物开发已经研究的相对较多。研究显示,只有25%-30%的肿瘤是采用PD-1/PD-L1通路来实现免疫逃逸的。那么其他抑制性受体是否同样在抑制肿瘤免疫反应中发挥作用呢?科学研究表明,LAG-3很有可能是继 PD-1 之后在癌症免疫治疗领域的又一重要受体。

PD-1全名为程序性死亡受体-1,主要表达于激活的T细胞表面。PD-L1是PD-1的配体,在正常情况下其功能是与T细胞表面的PD-1结合,从而抑制T细胞激活,以避免因T细胞过度激活而引起自身免疫病。而肿瘤细胞在其进化过程中会选择性高表达PD-L1,从而抑制T细胞功能,使其丧失对肿瘤细胞的杀伤能力,这就是典型的肿瘤免疫逃逸途径之一。想要彻底遏制这一过程,就必须特异性阻断PD-L1与PD-1的结合,重新激活T细胞,恢复后者的肿瘤杀伤作用,这也是正常化免疫治疗的最佳途径。所谓正常化免疫治疗就是“打通”机体正常免疫系统的反应通路、重置肿瘤微环境免疫活动,而非一昧加强免疫功能,从而以最小的身体伤害遏制肿瘤进展。如何实现这一切呢?关键自然是找到靶标。

而他的团队也正朝这个方向努力,寻找PD-1-PD-L1等通路之外的免疫逃逸机制。

表2. T 细胞表面受体概览

Siglec-15——新型T细胞活性调节剂

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